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關(guān)鍵詞：核苷堿基脂質(zhì)材料 陽離子脂質(zhì)材料 反義核酸 磷硫代修飾 

摘要：目的反義核酸是一段與靶基因互補(bǔ)的單鏈寡核苷酸序列,通過與細(xì)胞內(nèi)核酸雜交成雙鏈結(jié)構(gòu)抑制靶基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程,從而調(diào)控基因表達(dá)。然而,無載體遞送反義核酸跨膜能力較差且寡核苷酸磷酸二酯鍵易被核酶水解。為提高反義核酸人胞效率,并對(duì)活性作用的發(fā)揮進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化,本課題主要從尋求高效低毒的載體系統(tǒng)及優(yōu)化修飾策略入手對(duì)其進(jìn)行研究。方法本研究利用中性胞苷脂材(DNCA)混合陽離子脂質(zhì)體(CLD)對(duì)反義核酸G3139包載遞送,結(jié)合部分位點(diǎn)磷硫代(PS)修飾方式,考察不同修飾位點(diǎn)的序列活性與作用機(jī)制。結(jié)果與結(jié)論采用混合脂材包載能顯著提高反義核酸G3139的抗MCF7/ADR細(xì)胞增殖能力,并發(fā)現(xiàn)9-16位(5'-端計(jì)算)區(qū)域內(nèi)多位點(diǎn)(≥4)修飾物抗腫瘤活性較高。此外,G3139部分位點(diǎn)PS修飾物有效激活RNaseH降解靶mRNA,并降低雜交雙鏈Tm(DNA的熔解溫度)值。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白組學(xué)研究,確證減少PS修飾位點(diǎn)數(shù)可以降低反義核酸與非特異性靶標(biāo)結(jié)合,從而降低毒副作用。

中國(guó)藥物化學(xué)雜志要求:

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