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羥基脲對不同p53狀態(tài)肝癌細胞中GADD45β的誘導差異及調(diào)控機制
關鍵詞：癌 肝細胞 羥基脲 p53 啟動子
摘要：目的探討羥基脲對不同p53狀態(tài)肝癌細胞的GADD45β誘導差異及可能調(diào)控機制。方法轉(zhuǎn)染p53全序列建立Hep3B＋p53；體外合成GADD4513近端啟動子序列群（-618～-314），構(gòu)建熒光素表達質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染肝癌細胞株HepG2、Hep3B和Hep3B＋p53；以實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）比較羥基脲對GADD4513表達誘導及其近端啟動子活性影響差異；比較對DNA合成和細胞克隆形成能力抑制差異；通過Caspase-3的表達變化測定凋亡的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)果羥基脲對Hep3B中GADD45誘導并不明顯，轉(zhuǎn)染p53全基因序列后，Hep3B＋p53對羥基脲的敏感性明顯增加，并呈現(xiàn)出劑量-效應的正相關。熒光素分析提示羥基脲作用Hep3B＋p53后的啟動子核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB（-618／＋6）和E2F-1（-470／＋6）活性較Hep3B明顯增強約1．1倍和0．8倍。羥基脲能夠更加明顯地抑制Hep3B＋p53的DNA合成能力和細胞克隆形成能力，10mmol／L羥基脲對Hep3B＋p53DNA合成抑制率達到37．15％，對細胞克隆形成能力的抑制率達85．29％，與Hep3B比較差異有統(tǒng)計學意義（P〈0．05）。羥基脲作用后Hep3B＋p53的Caspase-3能夠迅速地啟動凋亡的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)論p53對核糖核苷酸還原酶抑制性化療藥物對肝癌細胞的GADD45誘導起重要作用，增強轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的表達水平是其可能的作用機制。
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