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篇1

[中圖分類號(hào)] R684.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701(2010)02-14-03

Treatment of Osteoarthritis:New Progress

XIAO DongliangZHAO Jinmin

Department of Orthopedic Trauma and Hand Surgery,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China

[Abstract] Osteoarthritis(OA) is a common clinical degenerative disease,the number of patients gradually increases and its incidence increases with increasing age. There have been a great number of researches on its pathogenesis,drug and surgical treatment,with considerable progress in recent years.

[Key words] Osteoarthritis;Treatment;Review

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)又稱退行性關(guān)節(jié)炎,是一種慢性、漸進(jìn)性、退行性關(guān)節(jié)病變,是中老年人的常見疾病。其發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而升高,據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)50歲以上人口發(fā)病率為5%,膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為9.56%;60歲以上人口發(fā)病率為20%,膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率為78.5%。保守估計(jì),我國(guó)不同程度的OA患者至少在3000萬(wàn)以上,OA是致殘的重要原因之一,很多患者后期只能選擇關(guān)節(jié)置換。臨床治療方法很多,但迄今還沒有一種治療方法能有效阻斷OA的病理進(jìn)展過(guò)程,因此,目前的治療目標(biāo)主要是止痛和改善功能。本文對(duì)其治療方法簡(jiǎn)述如下。

1藥物療法

目前多采用藥物治療OA,治療藥物主要可以分為兩大類。

1.1解熱鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥

如非類固醇消炎藥(nonsteroidant inflammatory drugs,NSAID),但這些藥物的使用是有風(fēng)險(xiǎn)的,而且其有效性是否優(yōu)于安全性尚無(wú)肯定的評(píng)價(jià)。根據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)告,應(yīng)用NSAID藥物的OA患者中,只有30%可以減輕疼痛,15%可以改善功能。非甾體類抗炎藥在一定的程度上能夠改善骨關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀,但近年來(lái)己經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類藥物可抑制關(guān)節(jié)軟骨中的基質(zhì)成分蛋白多糖的合成,加速關(guān)節(jié)軟骨的退行性變,遠(yuǎn)期療效不容樂觀。

1.2可改變骨關(guān)節(jié)炎病程的藥物

主要有透明質(zhì)酸、硫酸氨基葡萄糖、S-腺苷甲硫氨酸、胰島素、雌激素和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。在拮抗病變中致軟骨退變因子的藥物中,四環(huán)素最為常用。在骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中,基質(zhì)金屬蛋白酶的活性增強(qiáng)對(duì)于軟骨基質(zhì)的降解起著關(guān)鍵性的作用,而四環(huán)素可通過(guò)抑制金屬蛋白酶的活性,阻止膠原的分解和軟骨的破壞。四環(huán)素族中以多西環(huán)素,二甲胺環(huán)素的作用最強(qiáng)。過(guò)氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)能夠清除組織代謝過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)氧化物和氫氧根。研究證實(shí),這些代謝產(chǎn)物的堆積可引起組織損傷,軟骨破壞和纖維化改變。用牛肝提取的SOD商品名Orgetin,行關(guān)節(jié)內(nèi)注射能有效的緩解骨關(guān)節(jié)疼痛,其療效與皮質(zhì)類固醇激素相當(dāng),但作用緩慢、療效近期不佳。

評(píng)價(jià):這些藥物療法的共同特點(diǎn)是:治療OA的確切機(jī)制還在研究當(dāng)中,已獲準(zhǔn)在臨床使用,并獲得一定的臨床療效,無(wú)明顯毒副作用,可長(zhǎng)期安全使用。雖然有些藥物起效慢,但也有一定的鎮(zhèn)痛作用,能減少患者對(duì)NSAID的需要量,能延緩OA的進(jìn)展。

2中醫(yī)療法

中醫(yī)中藥的研究較多[1,2],既有傳統(tǒng)的活血化瘀、內(nèi)服外敷的復(fù)方中草藥,針刺,溫灸等方法,又有結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成果發(fā)展起來(lái)的電針、水針及針刀療法。尤其是近年發(fā)展起來(lái)的針刀療法,除有針刺作用外,還可以對(duì)患者膝周軟組織“筋傷”進(jìn)行松解、剝離和切割,彌補(bǔ)了傳統(tǒng)針灸的不足,提高了療效和縮短了療程,并且理論上也為針灸治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎提供了一種新的思路。

評(píng)價(jià):中藥內(nèi)服、推拿理療、局部外用藥、膏藥、搽劑、離子導(dǎo)入、針灸療法和小針刀療法等治療方式不能阻礙病情的進(jìn)展,大多數(shù)只作為綜合治療的一部分,能部分緩解骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀、延緩病情發(fā)展,但仍然沒成為公

認(rèn)明確有效的治療方法。

3注射療法

注射療法可分為局部痛點(diǎn)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。其特點(diǎn)是藥物直接到達(dá)病灶局部,可以消除炎癥刺激,緩解肌肉緊張或肌痙攣,改善局部血液循環(huán),制止原發(fā)和激發(fā)的疼痛。注射療法的藥物選擇有皮質(zhì)激素、維生素B族類、利多卡因及消炎鎮(zhèn)痛藥等。近年來(lái)采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉對(duì)早中期骨性關(guān)節(jié)炎有良好的作用,對(duì)晚期骨性關(guān)節(jié)炎也有一定的療效,對(duì)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎患者療效肯定,尤其對(duì)干燥綜合征療效明確,不良反應(yīng)較少。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)屬粘多糖物質(zhì),是關(guān)節(jié)液及軟骨基質(zhì)的主要成份,當(dāng)發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎時(shí),HA在關(guān)節(jié)內(nèi)的產(chǎn)生和代謝發(fā)生異常,滑液中的HA濃度和相對(duì)分子量明顯降低,作用下降,而使關(guān)節(jié)軟骨表面受到破壞。賈經(jīng)漢[3]膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉結(jié)合功能鍛煉治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病160例170膝,療效滿意。曲安奈德、生理鹽水及利多卡因混合膝關(guān)節(jié)腔注射,也得到類似效果。消炎鎮(zhèn)痛藥物局部應(yīng)用,可有效降低其對(duì)患者的副作用評(píng)價(jià):玻璃酸鈉、曲安奈德、生理鹽水及利多卡因混合膝關(guān)節(jié)腔注射,消炎鎮(zhèn)痛藥物局部應(yīng)用,大多可緩解病人的疼痛癥狀、療效經(jīng)過(guò)臨床證實(shí)也較明顯。但是,短時(shí)間內(nèi)多次大量注射皮質(zhì)類固醇類藥物,可加重骨關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的損害,進(jìn)一步加重病情。同時(shí)注射時(shí)若消毒不嚴(yán)格,可能引起關(guān)節(jié)腔內(nèi)感染,導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

4外科手術(shù)療法

目前手術(shù)方法主要有以下幾種:切開直視下清理術(shù)、關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)、軟骨下鉆孔術(shù)、膝關(guān)節(jié)融合術(shù)、截骨術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)和軟骨移植術(shù)。經(jīng)過(guò)正規(guī)的非手術(shù)治療而效果不佳,或者癥狀較重而影響日常生活的患者,可以考慮外科手術(shù)治療。

4.1軟骨下鉆孔術(shù)

骨關(guān)節(jié)炎患者早期關(guān)節(jié)的主要病理改變是軟骨端松質(zhì)骨髓內(nèi)靜脈引流不暢,骨內(nèi)靜脈回流受阻所致的骨內(nèi)靜脈瘀滯[4],進(jìn)而形成骨內(nèi)壓增高,引起疼痛與功能障礙。因此,早期的骨性關(guān)節(jié)炎可采用軟骨下鉆孔減壓術(shù),以緩解疼痛癥狀。

4.2關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)

隨著微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展,腔鏡被大量用于骨性關(guān)節(jié)炎的診斷和治療,關(guān)節(jié)鏡下治療骨性關(guān)節(jié)炎具有安全、有效、創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短,術(shù)后康復(fù)快,可重復(fù),并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn),是治療早、中期骨性關(guān)節(jié)炎的一種較好方法。關(guān)節(jié)鏡下雙極射頻技術(shù)具有融切溫度低和組織熱損傷小的顯著優(yōu)點(diǎn)。雙極射頻的工作溫度為40～70℃,它通過(guò)離子流使靶組織大分子的氫鍵斷裂,膠原蛋白的三維螺旋結(jié)構(gòu)解聚,形成高效精確的汽化融切效果[5]。張克等[6]于關(guān)節(jié)鏡下單純清理沖洗與沖洗清理加鉆孔,術(shù)后隨訪反饋:對(duì)于重度OA鉆孔并不能提高遠(yuǎn)期療效。

4.3關(guān)節(jié)融合術(shù)

對(duì)于嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎患者,關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重,但因經(jīng)濟(jì)或其他原因不能行關(guān)節(jié)置換術(shù)者,關(guān)節(jié)融合術(shù)也是一種手術(shù)方式,特別對(duì)從事體力勞動(dòng)的患者,將病變關(guān)節(jié)融合于功能位,可獲得穩(wěn)定、無(wú)痛、能負(fù)重的關(guān)節(jié),融合喪失了關(guān)節(jié)動(dòng)度。但行走不痛,具備有一定的勞動(dòng)和生活自立能力。

4.4截骨術(shù)

嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外翻畸形,需行脛骨高位截骨術(shù)治療,該術(shù)式主要針對(duì)較年輕且病情重的患者,從生物力學(xué)角度來(lái)分該術(shù)式可分為膝內(nèi)側(cè)間隙OA 脛骨截骨術(shù)和膝外側(cè)間隙OA 脛骨截骨術(shù),前者效果優(yōu)于后者。術(shù)前負(fù)重位測(cè)量解剖軸股脛角(femorotibial angle,FTA),根據(jù)術(shù)前設(shè)計(jì)計(jì)算的矯正度數(shù)按每1mm 寬矯正1°為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行脛骨楔形截骨,截骨的平面至少達(dá)脛骨關(guān)節(jié)面遠(yuǎn)端2cm。脛骨內(nèi)側(cè)高位截骨術(shù)5年內(nèi)療效最佳,長(zhǎng)期隨診資料[7]表明截骨手術(shù)1～3年內(nèi)效果最好,隨著時(shí)間的推移,效果則逐漸下降。

4.5人工關(guān)節(jié)置換術(shù)

隨著OA病情的發(fā)展,關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重,關(guān)節(jié)置換術(shù)成為最終的手術(shù)選擇。張明等[8]對(duì)29膝的骨性關(guān)節(jié)炎病例行人工膝關(guān)節(jié)置換手術(shù),全部采用后方穩(wěn)定性假體,術(shù)后安排專職康復(fù)醫(yī)師指導(dǎo)早期功能鍛煉,術(shù)后隨訪所有患者膝活動(dòng)度均≥90°,除1例雙膝置換的一側(cè)膝關(guān)節(jié)尚有輕度疼痛外,其余患者術(shù)前疼痛經(jīng)手術(shù)治療后均消失、效果較為明顯。

4.6軟骨移植術(shù)

最近有自體軟骨種植術(shù)和移植術(shù)的報(bào)道,用關(guān)節(jié)鏡取得200～300mg自體軟骨標(biāo)本后,行軟骨細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)周,于病變部位行手術(shù)清理,再將人工培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞注入關(guān)節(jié)軟骨缺損部,以骨膜縫合覆蓋,并以自體或人工纖維蛋白凝膠加固,術(shù)后制定專門的康復(fù)鍛煉計(jì)劃。此法適用于股骨髁和滑車的灶性軟骨缺損或剝脫性骨軟骨炎。自體骨軟骨移植的方法是將股骨遠(yuǎn)端非承重部位截取的骨柱和自體軟骨移植到股骨關(guān)節(jié)表面,須先處理好的軟骨缺損隧道。上述兩種治療方法,因國(guó)內(nèi)報(bào)道不多見[9],需作更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪才能明確其遠(yuǎn)期療效。

評(píng)價(jià):目前手術(shù)治療方法比較常用,特別是關(guān)節(jié)鏡手術(shù)較多并逐年增加,技術(shù)也日益成熟并普及,研究探討也很多。但所有OA手術(shù)治療都不能很好地解決關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)與重建問(wèn)題,更不能逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)一步被破壞的進(jìn)程,自體軟骨移植法近年開展、比較新穎,但其遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步隨訪觀察。

5基因治療法

隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和免疫生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展和交叉滲透,基因治療OA已日受關(guān)注,它不僅可以彌補(bǔ)上述各種治療方法的不足,而且還可以針對(duì)其發(fā)病機(jī)制,在分子水平進(jìn)行治療。基因治療可分為生殖細(xì)胞基因治療(germ cell gene therapy)和體細(xì)胞基因治療(somatic cell gene therapy)兩大類,治療策略主要分為:基因替代、基因修正、基因增強(qiáng)、基因抑制(基因失活)基因治療在理想情況下,可特異性地針對(duì)靶細(xì)胞,并可以調(diào)節(jié)合成、分解代謝之間的平衡,也可以調(diào)控炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。但目前可以用作基因治療的靶向藥物仍然很少,研究的重點(diǎn)主要是通過(guò)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)來(lái)補(bǔ)充一些骨性關(guān)節(jié)炎中缺乏或者不足的蛋白分子。1992年Bandara等[10]以反轉(zhuǎn)錄病毒為載體,將β半乳糖苷酶基因轉(zhuǎn)移到體外培養(yǎng)的兔滑膜細(xì)胞中,擴(kuò)增后再將轉(zhuǎn)基因細(xì)胞回植到兔膝關(guān)節(jié)中,使得β半乳糖苷酶可以在兔的膝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)3個(gè)月,此后許多學(xué)者進(jìn)行了有益的探索。近年來(lái),人們逐漸認(rèn)識(shí)到白介素-1 特別是白介素-1β在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起著致關(guān)重要的作用,并認(rèn)為白介素-1β水平的不斷升高是骨關(guān)節(jié)炎軟骨進(jìn)行性退行性變的重要原因之一。如何應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)減少病變關(guān)節(jié)白介素-1的產(chǎn)生或提高白介素-1拮抗劑的表達(dá)量,以避免或者延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展,已成為當(dāng)前人們關(guān)注的焦點(diǎn)。Russel l等[11]在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生之前將(human interleukin-1)hIL-1ra基因?qū)雽?shí)驗(yàn)動(dòng)物關(guān)節(jié)腔,發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)持續(xù)表達(dá)的hIL-1ra,可明顯抑制關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng),并阻止關(guān)節(jié)軟骨的破壞,從而提出了基因療法在骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療中應(yīng)用的可能性。Amin等[12]用腺病毒載體轉(zhuǎn)染單層培養(yǎng)的人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞,并將基因修飾過(guò)的軟骨細(xì)胞移植到體外培養(yǎng)的骨關(guān)節(jié)炎軟骨表面,發(fā)現(xiàn)移植的軟骨細(xì)胞黏著并且整合入軟骨表而,持續(xù)表達(dá)(interleukin-1,IL-1)受體拮抗蛋白(interleukin-1Ra,IL-1Ra)。Fernandes等[13]將兔分為4個(gè)實(shí)驗(yàn)組,通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)質(zhì)粒注射觀察局部IL-1Ra基因治療對(duì)于半月板切除術(shù)后的兔骨關(guān)節(jié)炎模型結(jié)構(gòu)改變的有效性,觀察到骨贅明顯減小,軟骨組織缺損明顯減小,且減小的程度與IL-1Ra質(zhì)粒的注射量程正相關(guān)。Frisbie等[14]用腺病毒invivo轉(zhuǎn)移馬IL-1Ra基因至馬骨關(guān)節(jié)炎模型中,可提高關(guān)節(jié)內(nèi)IL-1Ra基因表達(dá)大約28d,并起到軟骨保護(hù)作用。一些學(xué)者應(yīng)用特定的基因轉(zhuǎn)移載體將白介素-1受體拮抗蛋白基因[10]轉(zhuǎn)移到存在病變的關(guān)節(jié)軟骨或滑膜組織中,使該基因在關(guān)節(jié)內(nèi)大量表達(dá),從而阻斷病理狀態(tài)下所產(chǎn)生白介素-1的破壞作用,達(dá)到預(yù)防、治療和長(zhǎng)期維持骨關(guān)節(jié)炎緩解狀態(tài)的目的。在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)基因介導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和白介素-1受體拮抗基因,修復(fù)軟骨基質(zhì),從而促進(jìn)受損軟骨再生[15]?；铙w實(shí)驗(yàn)中,將白介素-1受體拮抗基因轉(zhuǎn)入骨性關(guān)節(jié)炎的兔膝關(guān)節(jié),可以有效地阻止骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[16]。

評(píng)價(jià):基因治療是一種新技術(shù)、多學(xué)科的療法,但基因治療尚存在以下問(wèn)題:(1)轉(zhuǎn)移基因在宿主細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)過(guò)程難以人為控制,難以得到按需表達(dá)、按量表達(dá)、按時(shí)間表達(dá)。(2)病毒載體的安全性尚未完全確認(rèn),還不能完全確定其是否存在致癌性和免疫源性。(3)單一的高純度的細(xì)胞分離與擴(kuò)增技術(shù)有待進(jìn)一步提高。(4)由于OA的發(fā)病涉及到多個(gè)因子,故多基因聯(lián)合應(yīng)用亦應(yīng)得到更多的關(guān)注?；蛑委熓且环N新興的治療手段,交叉多學(xué)科、多領(lǐng)域。雖然目前基因治療OA的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果展現(xiàn)了良好的臨床應(yīng)用前景,但要真正用于臨床治療,還有大量工作要做,有待更深一步的研究。

總之,各種治療方法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床上都有嘗試,一些療法也顯示出明顯的療效和優(yōu)越性,但由于骨性關(guān)節(jié)炎的確切病因和發(fā)病機(jī)制仍不太清楚,因此對(duì)其治療仍難以達(dá)到理想的效果,尚無(wú)法從根本上阻止和治療骨性關(guān)節(jié)炎。隨著治療新方法、新技術(shù)的不斷出現(xiàn),特別是基因治療理念的引入,有望在不久的將來(lái)可改變治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀。

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